摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年痴呆中最常见的类型，并以记忆和其他高级认知功能进行性减退为特征的神经退行性疾病。近年来，研究提出AD时一种失连接综合症，即AD患者不仅在局部脑区存在结构和功能的异常，在脑区之间的功能连接也存在异常。本文主要回顾近年来基于种子点功能连接研究在MCI和AD中的进展，这些发现不仅为了解其病理生理学机制提供了新的视角，也为疾病的早期诊断寻找到敏感的影像学标记。
关键词: 期刊论文发表,阿尔茨海默病,轻度认知障碍,功能连接,功能磁共振成像
Disrupted resting-state functional connectivity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is the most frequent type of dementia, including an estimated 60%-80% of all dementia cases. It can be clinically characterized by impairments of memory and other high cognitive functions. Previous studies suggested that these impairments are not only associated with disrupted of brain regions structure and function but with abnormal functional connections among brain regions, leading to a disconnection notion in AD. In this review, we summarize the recent progress of seed-based functional connectivity studies in AD and mild cognitive impairment (MCI，the prodromal stage of AD). These studies open a new window into our understanding of the pathophysiological mechanisms of AD and consider the potential to uncover imaging biomarkers for the clinical diagnosis of this disease.
Keywords:Alzheimer’sdisease;mildcognitive impairment;functional connectivity;functional magnetic resonance imaging
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，是老年痴呆中最常见的类型，约占所有痴呆患者的60%-80%。临床特点表现为逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，最终丧失独立生活的能力。2009年国际阿尔茨海默病协会 (ADI)报告，自2010年起，全世界将有3560万人患有痴呆，20年后这个数字将会成倍地上升，到2030年痴呆人数估计为6570万，到2050 年将为11540万 (World Alzheimer Report 2010, http://www.alz.org)。而这个数字在中国，印度等发展中国家将会上升得更快。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化与老年痴呆之间的一种临床状态，处于这种状态下的患者具有记忆障碍或其他的轻度认知功能障碍，但保留日常生活功能。MCI向AD的平均年转化率为10%-15%，远远高于正常老年人的年转化率1%-2%，而其5年内的转化率更是达到50%以上。因此MCI是进展为AD的高度危险因素。
近年来，研究者们利用神经影像学数据对阿尔茨海默病患者的结构和功能进行分析，发现AD患者不仅在局部脑区的结构和功能存在异常，在脑区之间的结构和功能连接也存在异常，表明AD是一种脑网络失连接综合征 [1]。静息态功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging)是通过测定脑神经元活动引发的血流动力学改变对脑功能活动进行定位的一种非常有前景的非入侵的神经影像学技术。受试者在扫描仪器中不需要完成特定的任务，处于一种清醒的休息状态，并且不能系统的思考问题。Biswal等[2]第一次证实了静息态下血氧水平依赖(Blood oxygenation level dependent，BOLD)信号具有低频波动(low frequency fluctuations LFFs，f <0.1 Hz)的特征，并且发现双侧感觉运动区的自发的BOLD信号具有很强的时间同步性。该技术在过去的十几年已经广泛应用于疾病的研究[3]。脑功能连接是静息态功能磁共振成像数据常用的数据分析方法，用于度量空间上分离的脑区间的时间统计依赖关系。该方法包括种子点功能连接，独立成分分析，全脑网络分析等。而种子点功能连接的方法是最简单也是使用最广泛的静息态功能磁共振成像数据分析方法。其研究通常的步骤是先选取实验目的感兴趣的特定脑区作为种子区或者参考区域，得到该区域的平均时间序列，然后用该时间序列与全脑剩余的其它体素的时间序列作相关分析。最后根据某一统计阈值确定具有显著统计效应的区域，这些脑区即认为与种子区域存在功能连接。在该方法中如何选取感兴趣区是一个非常关键的问题，不同的选择方法可能会获得不同的结果。本文主要追溯AD/MCI患者以内侧颞叶包括海马和杏仁核以及后扣带回为种子点的功能连接异常。因为这些脑区都是AD的结构和功能研究中比较公认的受损区域。
以海马为种子点的研究
AD病理学假说认为AD疾病的产生是因为淀粉蛋白沉积和神经元纤维缠结导致的。有研究表明神经元缠结选择性的损害海马区域[4]。因此，神经元的损伤可能导致海马与其他区域的功能失连接。Wang等[5]用双侧海马前部为种子点分析了AD患者的功能连接，他们发现AD患者右侧海马区域与内侧前额叶，腹侧前扣带，楔叶，楔前叶，后扣带和右侧颞下功能连接降低。该研究发现的与海马连接降低的区域，包括内侧前额叶，腹侧前扣带和后扣带，都是默认网络的经典区域。因此这一结果支持了AD患者是默认网络活动减低的观点。AD患者降低的海马与视觉区域的连接表明降低的海马相关网络的整合。该研究也发现在AD患者中左侧海马区域与右外侧前额叶的功能连接增加。增加的连接提示可以为一种功能连接代偿的机制。2007年，Allen等[6]做了相似的研究同样以双侧前海马为种子点，发现AD患者有显著降低的功能连接，包括与额叶不存在直接的连接。但没有发现海马连接增强的区域。2012年，Kenny等[7]发现AD组左侧海马与右侧脑岛和顶下区域的功能连接增加，但没有发现海马连接降低的区域。这三篇AD的研究结果有一定的矛盾性，两篇研究发现左侧海马有增强的功能连接，但是Allen却仅仅发现降低的连接。这一矛盾的结果可能由于被试量的大小，被试病程的不一致性导致的。种子点的选取的不一致性也可能导致不一致的结果。有研究表明海马是解剖非匀质的结构，可以分为不同的子区域包括海马角，齿状回和海马下托复合体[8]。AD相关的研究发现不同的海马子区域AD患者的结构和功能损伤不一致。因此，将来的大样本的特定的AD疾病时期的海马功能研究需要发展，不同海马子区域的功能连接异常模式也需要更全面的研究。2011 年，Wang等[9]同样用双侧海马为种子点研究了MCI患者的功能连接，发现双侧海马与双侧颞叶，右侧额叶和右侧脑岛的功能连接在MCI组降低。同时，与左侧后扣带，楔前叶，海马，尾核以及右侧枕叶的功能连接在MCI组增加。同一年，Bai等[10]人用海马不同的子区域研究了MCI患者纵向数据的功能连接异常，发现六个纵向的海马子区域功能连接网络在MCI患者中呈现相似的改变模式，主要是与内侧额叶，外侧颞叶，岛叶，后扣带回和小脑的功能连接异常。
以后扣带回为种子点的研究
病理组织学研究，结构和功能影像学研究一致地表明后扣带回是AD病理生理学的核心区域 [11, 12]。2009年，Zhang等[13]用后扣带为种子点发现AD组后扣带回与左侧海马，右侧丘脑，双侧视觉，腹内侧前额叶和楔前叶等功能连接降低，与左侧额顶区域的连接增加。Kenny等[7]以后扣带回为种子点却没有发现显著地组间功能连接差异。2010年，Zhang等[14]以后扣带回为种子点研究了功能连接随着AD病程的改变，发现AD组后扣带回与视觉区域，海马，内侧前额叶和楔前叶的连接显著降低，且这种降低强度随着病程进展增加。这一研究结果与Zhang的结果是一致的。2014年，Xia等[15]研究了AD患者后扣带回不同子区域的功能连接，发现不同的子区的功能连接在AD组都有显著地降低，且这些降低与认知功能的下降相关。2011年，Han等[16]发现MCI组后扣带回与眶额，右侧额中回，右侧尾核等功能连接降低，与右侧额下回，左侧梭状回和中央前回的功能连接增加。Bai等[17]人研究了遗忘型MCI患者后扣带回的功能连接，发现遗忘型MCI患者后扣带回与颞叶的功能连接降低但是与额叶的功能连接增加。
问题和未来方向
目前。静息态种子点功能连接研究在阿尔茨海默病及轻度认知障碍中已经得到大量的研究。尽管如此，为了静息态种子点功能连接研究在今后能够应用于MCI的诊断和AD的早期识别以及治疗监测中，被试的样本量仍需要扩大，在实验设计和方法学上还存在诸多问题有待研究。
1. 已有的研究仍然用的小样本量，随着现在磁共振成像技术的广泛应用，我们需要采用大样本量且均质的AD数据。这样能增加结果的可信度。
2. 由于AD临床起因依旧不是很清楚并且AD的病情呈现出进行性加重，目前仍无法根治且治疗效果也不是很好，所以寻找出AD早期改变的生物学标记是进行早期诊断和及时干预的关键举措，除了将AD的研究提前到MCI期以外，对AD风险人群(如APOE ε4携带者)的种子点功能连接的研究也是一个很重要的研究方向。
3. 种子点的选取。虽然本文回顾了与AD最为相关的区域的种子点功能连接的研究，已有的研究大多以整个脑区为种子点做功能连接研究，但现在有研究表明很多基于解剖的划分存在脑区子区域，不同的亚区连接模式不相同[10, 15]，将来对于子区域的研究可能有助于我们更全面地查看AD异常的连接模式。而且种子点功能连接的方法对于种子点的选取太过依赖，现在AD的病源尚没有明确的定位，我们还需要探索性的用不同的种子点看AD功能连接的变化。找到AD最敏感的种子区域。
总结
综上所述，目前静息态种子点功能连接的研究已经发现阿尔茨海默症和轻度认知障碍患者在海马及后扣带回与全脑的功能连接受到损伤。今后的研究一方面需要对已有的成果在大样本均质的被试上加以证实和解释，另一方面还需要找到AD的病源区域并以此为种子点进行研究，或者不基于先验的知识，全脑寻找种子点的方法找到AD最敏感的功能连接异常的网络。
参考文献:
1. Delbeuck, X., M. Van der Linden, and F. Collette, Alzheimer's disease as a disconnection syndromeNeuropsychol Rev, 2003. 13(2): p. 79-92.
2. Biswal, B., et al., Functional Connectivity in the Motor Cortex of Resting Human Brain Using Echo-Planar Mri. Magnetic Resonance in Medicine, 1995. 34(4): p. 537-541.
