成骨不全症状(脆骨病)多数表现为显性遗传病，一小部分表现为隐性遗传病，其主要临床表现为骨折概率大、骨脆性增加、进行性关节畸形、牙齿发育不全、听力丧失、肌腱和韧带松弛以及脊柱侧弯等[1,2]。经研究，Martin指出该病的发病率约为万分之一，后来又有研究表明该病的发病率为6/100 000～7/100 000，今年来发病率有着明显的下降趋势[3,4]。现阶段，成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)绝大多数是由I型胶原蛋白的基因突变而造成其功能或结构的异常引起的，其治疗的主要手段是采用药物或外科手术进行，但是药物和手术都不能完全治愈，只能作为辅助手段缓解患者病情，但随着医疗技术的发展，相信基因治疗必将成为根治该病的主要途径[3,5]。本文旨在总结成骨不全症患者的遗传致病机制及常用的治疗方法，为防治该病提供更多的研究思路。
1 、成骨不全症的临床分型
OI的临床表现较为复杂，有着明显的异质性。通过患者的影像学特征，主要是长骨易骨针、大量骨痂、头颅增大、卤门及颅缝闭合延迟等。1979年，Sillence的研究将OI分成了4类，成为现阶段OI分型的主要依据，这4类均是由于I型胶原蛋白结构基因COL1A1或COL1A2突变造成的[2]。但随着研究的深入，Glorieux分别描述了Ⅴ型和Ⅵ型成骨不全的临床特征，一共约有15种类型[5,6]。这几类OI的临床表现严重程度不同，其中可致死的是Ⅱ型，可以在围产期导致死亡，是最严重的，其次是Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型和Ⅶ型，症状最轻的是I型，基本上没有形体的变形。后续Ⅷ～XV型随着发现的先后顺序也依次被命名[7,8]。
2、 成骨不全分子遗传致病机制
2.1 、常染色体显性遗传突变
Ⅰ型胶原蛋白是人体多数结缔组织和骨骼的重要组成蛋白，因此其结构基因COL1A1或COL1A2突变是造成成骨不全症的主要原因。其基因突变导致I型胶原蛋白的合成减少或其空间构象异常，导致其转录翻译的前α1链或前α2链被降解，形成异常的三螺旋结构I型胶原蛋白，由于构象异常，该蛋白可以分泌到细胞外基质中，最终影响正常的胶原蛋白结构，导致骨密度降低等成骨不全症状[9,10]。
2.2、 常染色体隐性遗传突变
临床上隐性的成骨不全患者较少，但相关的致病基因却并不少。隐性遗传患者与Ⅰ型胶原蛋白代谢密切相关，通常涉及到胶原蛋白的异常构象和分泌、成骨细胞异常、Ca2+通道堵塞等，并且在骨头的发育生长过程中也会出现诸多异常，难以防治[16,17]。
3、 成骨不全症的临床治疗
现阶段，针对成骨不全，暂时没有有效的治疗方案，较为常见的治疗方案是外用药物治疗及手术干预，但这些都只能减轻或缓解患者的症状却不能完全治愈。此外，近年来兴起的基因治疗无疑是更为有效精准的治疗方案，但该方法尚处于研究阶段，尚需在临床上得以验证。
3.1 、药物治疗和外科手术
现阶段，临床上主要采用二膦酸盐类进行治疗OI，这类药物主要通过附着在矿化的骨骼表面，促进骨细胞吸收，从而使得骨质紧密，缓解病情[6,18]。但也有研究报道，针对成骨不全患者的每日疼痛、日常活动等方面，该二膦酸盐类效果并不好，而一种名为重组人生长激素(recombinant human groeth hormone,rh GH)的临床观察和实验动物中，都能明显出现骨密度更为紧密、骨骼增长更快的现象，显然对于成骨不全更为有效。但目前对这些药物的研究还不够深入，还需要进一步进行研究和实验[19,20]。总体来说，目前对药物的研究还较少，主要是因为药物并不能完全有效解决成骨不全患者的痛苦，只是一种辅助和缓解痛苦的手段。
手术治疗是另一种有效的干预手段，主要通过截骨矫正、螺丝固定、断肢延长等手段，来最大程度的缓解患者的痛苦，并防止骨折和恢复更为健康的形体。高鹏、李亚敏等研究显示，在临床上通过矫正畸形肢体、钢板加固等手术，对成骨不全患者有较好的效果。同时配以二膦酸盐类等辅助，同时进行的必要的康复训练，通过水疗、电疗等手段进行增肌、健体，一般患者在经历一段时间康复训练之后，是可以进行有限的运动，改善家庭的生活质量的[7,20]。
3.2、 基因治疗
由于OI的遗传性疫病，因此采用基因治疗无疑是更为有效精准的治疗方案。同时加之药物和手术本来就只能缓解病情而不能根除，因此基因治疗就显得更为关键和必要。现阶段，基因治疗主要是针对引起成骨不全的COL1A1或COL1A2基因，进行反义基因治疗，进行骨骼的体外基因移植和针对骨骼的基因治疗[5,9]。于慧前等人的研究结果显示，基因疗法采用突变非依赖的方法来抑制COL1A1，存在增加骨强度、降低骨折率等优势，目前已经取得了一定的治疗效果，但是缺乏远期的疗效[8]。另有研究报道证实，利用骨骼的体外基因移植，在缺乏前α2链胶原的OI大鼠中注射携带前α2链胶原的DNA病毒，结果其移植的基因出现了高效表达，证实本方法有效，有望在人体上得以应用[10,11]。
随着现代医学的发展，人们对OI的认识已从临床表现和影像学扩展到分子生物学和基因检测方面。OI是一种罕见的遗传性疫病，其主要表现是骨密度降低、骨脆性增加，易骨折、骨畸形、听力下降等，主要原因是是常染色体显性遗传而致，但是隐性遗传的表现形式却更多更复杂。目前对于OI的治疗，主要是依靠药物和手术，但是药物和手术并不能从根本上治愈成骨不全症，只能是作为辅助手段来缓解患者。因此，在将来，成骨不全症这种基因遗传学疾病还需要依靠基因手段来治疗，而现阶段基因治疗手段已经有了较大的研究进展，有望将来能使用基因疗法，彻底地治愈成骨不全症。
参考文献
[1] 吕露露，孙良阁.成骨不全1例及文献复习[J].河南医学研究，2018,27(24):4476-4478.
[2] 潘婷婷，冯正平.成骨不全的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2018,24(1):116-120.
[3] 陆叶，高鹏，李梅.成骨不全症下肢畸形的外科治疗进展[J].中华骨与关节外科杂志，2018,11(7):551-555.
《成骨不全的分子遗传学机制及治疗现状分析》来源：《继续医学教育》，作者：庞悦 刘继强 黄美娜
