药物热是患者使用一种或多种药物直接或间接引起的发热，是常见的药源性疾病，占住院发热患者10%左右[1]，抗菌药物是导致药物热最常见的药物[2]。目前临床上对于药物热尚无特异性的诊断标准[3]，早期很难明确诊断，容易误诊为原发疾病未控制而联合用药、延长药物疗程，结果导致患者病情拖延、增加医疗成本、引发新的不良反应等。本文报道临床药师参与会诊的不明原因反复发热患儿1例，通过查阅相关文献，确诊为万古霉素所致药物热，并对患儿进行药学干预，最终痊愈。
1病例资料
患儿，男，9个月。因“发热2周”于2018年8月28日收治入院。患儿2周前着凉后出现发热，体温波动于38～39℃，最高达40℃，偶有寒颤，无惊厥，病初3d咳嗽(不剧烈，无咳痰)、鼻塞、流涕(白色稀水样)、打喷嚏，无气促、发绀，无呕吐、腹泻，无排尿哭吵，当地诊所予以口服药物对症处理(具体药物不详)，咳嗽、流涕等症状消失，体温仍有升高。8月27日急诊血常规检查结果示:C反应蛋白(CRP)74.00mg/L，白细胞计数(WBC)17.1×109/L，中性粒细胞百分比(N%)42.4%。入院体格检查:体温39.3℃，脉搏136次/分，呼吸45次/分，血压84/50mmHg，体质量11kg。患儿神志清，精神可，面色红润;无鼻翼扇动，无点头呼吸，三凹征(-);全身未及淋巴结肿大，咽稍充血;两肺呼吸音粗，对称，未闻及明显干湿啰音，两肺叩诊呈清音;心音中，心律齐，心前区未闻及明显病理性杂音;腹平软，肝脾肋下未及，神经系统反射阴性，卡疤(+)，尿道口无充血。入院诊断:发热待查，上呼吸道感染，败血症?尿路感染?颅内感染?
2治疗经过
患儿8月28日收治入院后，积极完善各项相关检查，送检血培养、咽拭子培养、中段尿培养等，给予头孢曲松静脉给药抗感染、清开灵颗粒口服清热解毒、布洛芬口服混悬液退热等对症处理。9月1日(入院第5天)，患儿仍发热，体温波动于38～39℃。血常规:CRP33.00mg/L，WBC15.3×109/L，N38.8%。尿培养、咽拭子、胸片结果回报均无异常，血培养结果回报甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)。患儿败血症诊断明确，病原明确，调整抗生素为万古霉素(稳可信，礼来制药)0.15g，q8h。9月5日(入院第9天)，患儿仍有发热，但体温高峰较前明显下降，血常规结果回报:CRP8.00mg/L，WBC9.6×109/L，N23.7%。脑脊液常规回报无异常，脑脊液培养阴性，不支持颅内感染，患儿血象恢复正常，考虑治疗有效，继续万古霉素抗感染治疗。9月8日(入院第12天)，患儿体温恢复正常。考虑败血症疗程未足，继续万古霉素抗感染治疗。9月10日下午(万古霉素使用第10天)，患儿突发高热，最高体温39.6℃。9月11日，患儿仍发热，最高体温38.9℃，查体:神志清，精神可，面色红润;无鼻翼扇动，无点头呼吸，三凹征(-);两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音;患儿一般情况可，生命体征稳定。复查血常规:CRP3.00mg/L，WBC8.9×109/L，N43.2%。结合患儿血常规、CRP及患儿一般情况，基本排除感染加重可能，考虑可能继发急性上呼吸道感染，病毒感染可能性大，因疗程不足，继续万古霉素抗感染治疗，加用奥司他韦颗粒抗病毒。9月12日至9月16日，患儿体温仍反复，体温波动于38℃～39.5℃，热型不稳定，使用布洛芬混悬液退热体温能降至正常，患儿一般情况良好。9月16日(万古霉素使用第16天)，患儿仍发热，最高体温39.5℃，患儿全身出现花斑，血常规结果示:CRP18.00mg/L，WBC9.69×109/L，N29.1%，复查血培养结果回报阴性，请求临床药师会诊。
3药师分析
临床药师复习患儿病史，仔细查看患儿用药史，患儿金黄色葡萄球菌败血症诊断明确，血培养回报MSSA，万古霉素抗感染治疗15d，期间患儿体温恢复正常，血常规和CRP水平降至正常，万古霉素使用第10天，患儿体温降而复升，复查血象正常，患儿一般情况良好，万古霉素使用第16天，患儿全身出现花斑，结合患儿用药史、患儿临床表现及实验室检查结果，临床药师考虑万古霉素药物热可能性大。建议如下:(1)停用万古霉素，严密监测体温和花斑纹的变化情况;(2)对于MSSA感染，万古霉素并非首选，应选择耐酶青霉素或第一、二代头孢菌素类药物。临床医师接受建议，停用万古霉素，改用头孢唑林继续抗感染。停用万古霉素后，患儿体温逐渐下降，9月16日夜间至9月17日全天体温波动于36.1～36.7℃，全身花斑于停用万古霉素后2d内消失，患儿血常规和CRP复查回报正常，患儿一般情况良好，于9月21日出院。
4讨论
4.1药物热的诊断药物热是因使用药物直接或间接引起的发热，是临床上较常见的发热原因之一。药物热与其他原因所致发热的不同点在于，当停用致热药物后患者体温会逐渐恢复正常。药物热的诊断是一种排他性诊断，通常在患者出现原因不明的发热时考虑[4]。但在感染的诊疗过程中，药物热与感染性发热往往难以区分，药物热往往被误诊为新发感染或感染加重，因而对患者进行进一步检查、增加用药量、联合用药及长疗程治疗、延长住院时间等，增加了患者的住院费用[5]。及时准确判断发热是否为药物热，对临床医师颇具挑战性。一般根据用药史、临床表现、停药或改用其他药物、激发试验等综合判断。药物热的经典诊断方法是由YoungEJ等[6]提出并由PleasantsRA等[7]和JohnsonDH等[8]修改的诊断标准，国内学者[9-11]在对多例药物热病例总结后也提出了药物热的诊断依据。对于原有感染性发热患者，在应用抗菌药物后体温反而升高，有的可追溯到有同样用药发热史，发热不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好。而对于非感染的患者，原有疾病症状正在改善或原无发热而用药后出现发热。有上述症状者伴有或不伴皮疹、关节痛、嗜酸细胞增高等其他过敏反应症状，发热出现时间与给药时间一致，停用可疑药物后体温迅速下降或消退。对上述情况，临床需高度怀疑药物热的可能，同时也需注意除外其他原因导致的发热。4.2药物热发病机制药物热的发病机制很多，药物热可能通过以下5种机制导致机体发热[12]:过敏反应、特异质反应、用药相关反应、药理作用、体温调节障碍。其中过敏反应最常见，常表现为药疹、血清病样反应，亦可有发热，系由药物与血浆蛋白结合形成半抗原引起的变态反应性疾病，发热多在用药7～10d以上出现，持续用药持续发热，停药后48h体温恢复正常。抗菌药物是引起药物热最常见的药物。万古霉素引起的药物热特点为发病晚，并发生可逆性中性粒细胞减少[13]，这些症状可能是由免疫系统介导(大多与IgE介导的变态反应相关[14])，或对骨髓的直接抑制造成的。HungYP等[15]报道了32例万古霉素引起的药物热，62%的患者在用药后1周内出现发热，大多数患者停药3d内体温恢复正常。国内王培华等[16]总结了7例万古霉素引起的药物热，发热出现时间为用药开始后1～15d，最高体温38.8～40.2℃，停药后3d内体温恢复正常。4.3药物热治疗药物热一般无需特殊治疗，最好的治疗方法是停用一切可疑药物，患者发热多在停药后48～72h消退。肝、肾功能不全或体内药物明显蓄积者，可能长达1周。补液有利于药物的排泄，重症患者可应用肾上腺皮质激素，对高热或超高热患者可同时应用物理降温。万古霉素是临床常用的抗菌药物，不良反应偶有发生，临床医师和药师应当警惕药物热的发生，根据发热的时间、规律、伴随症状、实验室检查以及患者病情转归等临床相关指征对药物热和感染热进行区别，及时发现并进行干预，可避免不必要的抗菌药物使用、住院时间延长、新的不良反应发生、患者住院费用增加等不良事件。
《1例万古霉素导致儿童药物热的药学监护》来源：《儿科药学杂志》，作者：吴迎峰 叶继锋
