侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)是恶性血液病中主要的感染并发症，发生率有上升趋势，调查显示国内血液肿瘤患者中侵袭性真菌感染的发病率为8.3%，经治疗后病死率为11.7%[1]。为更深入地了解IFD的临床特点、治疗，为临床工作提供经验，笔者回顾性分析97例恶性血液病合并IFD患者的病例资料，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
收集2013年1月至2016年1月在我院血液内科住院的恶性血液病合并IFD患者的临床资料。
1.2纳入及排除标准
纳入标准:恶性血液病(各种类型白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)诊断符合《血液病诊疗规范》诊断标准[2];IFD诊断符合《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》[3]。排除标准:定植菌、标本污染的病例。
1.3方法
1.3.1观察指标记录患者的年龄、性别、基础疾病(白血病、淋巴瘤等)、感染部位、症状体征、影像学、病原菌学及药敏结果;使用抗真菌药物类别、剂量、疗程、疗效及用药后血生化等指标。1.3.2疗效判定标准按照《恶性血液病合并IFD诊断及治疗原则(第三次修订方案)》[3]疗效评估标准执行。1.4统计学方法数据采用SPSS17.0软件分析。对患者的一般情况如性别、年龄、症状及体征等采用描述性统计研究，两个或多个率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1病例的基本情况
本研究纳入恶性血液病合并IFD共97例，中位年龄51(15～84)岁，男性51例，女性46例。其中急性髓系白血病40例，急性淋巴细胞白血病16例，急性混合细胞白血病3例;多发性骨髓瘤18例;非霍奇金淋巴瘤10例;慢性粒细胞白血病急变期2例，慢性淋巴细胞白血病3例;骨髓增生异常综合征3例;霍奇金淋巴瘤1例;成人T细胞淋巴瘤/白血病1例。
2.2临床特征
2.2.1感染部位感染部位分别为肺部76例(78.4%);血液10例(10.3%);消化道11例(11.3%)，其中口腔4例、食道2例、肠道3例、肛周2例。2.2.2症状及体征真菌感染部位不同，其临床表现亦不同，症状及体征均缺乏特异性。肺部IFD有咳嗽、咳痰，痰不易咳出，痰呈拉丝状，部分伴呼吸困难、气促及胸痛等非特异性症状，体征以发热、双肺闻及湿性啰音为主。真菌血症患者以持续高热伴畏寒为主要表现，无其他脏器感染征象，且经广谱抗生素治疗无效。食道IFD以发热、恶心及进食胸骨后疼痛为主要表现。肠道IFD以发热、腹泻呈蛋花样大便为主要表现。肛周IFD表现为肛周疼痛，查体见肛周红肿，有白色膜状分泌物。口腔IFD以口腔多发溃疡、糜烂伴疼痛为主要表现，查体溃疡表面见白色膜状物附着。2.2.3影像学表现26例胸部CT有相对特异性改变，多发结节伴斑片状高密度影13例，其中伴空洞1例，伴磨玻璃样变1例。多发结节状高密度影2例;多发斑片状影6例，其中伴支气管气象2例。肺不张伴胸腔积液2例，胸膜下区高密度影1例，团块状高密度影伴支气管气象1例，空气新月征1例。
2.3病原学及药敏试验
2.3.1病原菌分布97例恶性血液病合并IFD患者中，共检出70株真菌。其中白色念珠菌25株(35.7%)、丝状真菌15(21.4%)、光滑念珠菌7株(10.0%)、酵母样菌7株(10.0%)、真菌菌丝及孢子6株(8.6%)、曲霉菌5株(7.1%)、热带念珠菌4株(5.7%)、季也蒙念珠菌1株(1.4%)。2.3.2真菌药敏试验结果70株真菌菌株中，31株有真菌药敏试验结果，4种念珠菌对伊曲康唑的敏感率为83.9%，对伏立康唑、氟康唑、两性霉素B的敏感率均为96.8%，见表1。有4例对伊曲康唑耐药，有1例对伏立康唑耐药。
2.4治疗情况
行药敏试验者，根据药敏结果选择敏感抗真菌药物，其余根据经验选择抗真菌药物。71例使用伊曲康唑治疗，26例使用伏立康唑治疗，其中单用伊曲康唑治疗61例，单用伏立康唑治疗21例;初始予伊曲康唑无效，改为卡泊芬净治疗10例;伏立康唑治疗无效改为卡泊芬净治疗5例。伊曲康唑有效率63.4%(45/71)，低于伏立康唑的有效率73.1%(19/26)，但差异无统计学意义(P>0.05)。2.5不良反应伊曲康唑治疗的患者中，不良反应发生率为9.9%(7/71)，以恶心、呕吐及转氨酶升高为主要表现;伏立康唑治疗的患者中，不良反应发生率为15.4%(4/26)，表现为恶心、呕吐、视觉障碍及转氨酶升高。上述不良反应经停药或对症处理后均缓解。
3讨论
IFD是恶性血液病感染常见并发症[3]，在不同恶性血液病患者中以急性白血病、骨髓增生异常综合征患者IFD发生率最高[4，1]。本研究中以急性白血病合并真菌感染为主，占57.7%(56/97)，这可能与急性白血病反复化疗，导致粒细胞缺乏、黏膜屏障破坏等因素有关。目前IFD的诊断采用分层诊断体系。确诊IFD主要通过以下方式获得病原学依据:组织损害部位细针穿刺或直接取病理活检;无菌条件下取得的标本真菌培养阳性;血液培养霉菌或念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染[3]。但活检及细针穿刺均为有创性操作，而血液或无菌液真菌培养受到标本送检时机、送检次数、检测方法等因素的制约，其阳性率低，这些因素使得IFD确诊受限，目前IFD的确诊率不高。陈利涛等[5]对某医院血培养病原菌分布及耐药性进行分析，结果显示病原菌阳性率为7.4%，真菌22株占3.7%。洪攀等[6]对血液病患者真菌感染病原学的研究显示，真菌检出率约29.1%。尽管IFD血培养阳性率、真菌检出率较低，但病原学依据在恶性血液病合并IFD的诊治中有重要意义。当患者出现感染征象后应积极完善血培养、痰找真菌等检查，尽早明确病原菌及进行药敏试验，以指导临床诊断及治疗。IFD的辅助诊断可借助影像学手段。Kontoyiannis等[7]研究表明CT在肺部真菌感染早期诊断中有重要意义，其中结节状或球状高密度影和靠胸膜的楔形阴影具有重要参考价值，特别是伴晕轮征或新月形空气征对于曲霉菌感染的诊断意义大。程敏等[8]研究显示，早期胸部CT以双肺多发结节或多个肿块、片状实变、多发磨玻璃影为主要表现，而出现反晕征提示曲霉菌可能性大。Liu等[9]研究表明，血液科肺部真菌感染多发生在中性粒细胞缺乏时期，胸部CT早期主要表现为磨玻璃样影。本研究肺部真菌感染的胸部CT以多发结节伴斑片状高密度影为主要表现，空洞、空气新月征、磨玻璃样变等特异性表现较少。临床工作中，若患者胸部CT表现为多发结节伴斑片状高密度影，伴或不伴有空洞、空气新月征、磨玻璃样等表现，且有真菌感染易感因素，需警惕真菌感染可能。真菌感染部位不同，其临床表现亦不同，症状及体征均缺乏特异性。郑正津等[10]研究结果显示，发热、咳嗽、咳痰及气促是肺部感染主要症状，查体可闻及干湿啰音;口咽念珠菌感染局部可见白色膜状附着。李志敏等[11]研究显示，感染部位以肺部和血液为主，肺部最多，其次为血源性，有8例真菌血症。本研究中IFD的临床表现与文献报道一致[10]，缺乏特异性，感染部位以肺部为主。念珠菌和曲霉菌为恶性血液病合并IFD的致病菌，近年来随着抗真菌药物的广泛运用，念珠菌对临床常用抗真菌药物出现了一定的耐药性。苏珊珊[12]对恶性血液病合并真菌感染药敏试验分析结果显示，白色念珠菌53.9%，热带念珠菌和光滑念珠菌占18.0%，曲霉菌占10.3%;39株真菌对6种抗真菌药物的敏感率有所不同，其中对制霉菌素、两性霉素B均为100%，而对伊曲康唑和氟康唑的敏感率分别为82.1%和71.8%。本研究中，真菌感染的致病菌以念珠菌为主，对伏立康唑、氟康唑的敏感性高，但对伊曲康唑出现一定的耐药性，与文献报道一致[12]。真菌药敏试验对临床治疗真菌感染有指导意义，应动态掌握医院及科室的病原菌分布及药敏变化情况，对经验性抗真菌治疗亦有意义。有研究表明，伏立康唑治疗恶性血液病合并IFD的总有效率为74.0%，治疗期间不良反应发生率为7.8%，主要不良反应为肝功能异常、视觉障碍、幻觉，停药后可消失[13-14]。龚瑜[15]研究显示，伊曲康唑治疗血液病合并IFD的有效率约69.0%，不良反应以恶心、呕吐及转氨酶升高为主。本研究中伏立康唑治疗有效率虽高于伊曲康唑(73.1%vs63.4%)，但差异无统计学意义，且不良反应停用后均可消失，与上述报道结果一致。综上所述，恶性血液病合并IFD的早期诊断困难，多为临床诊断，缺乏特异性临床表现及影像学特征，肺部为主要的感染部位，病原菌以白色念珠菌为主，伏立康唑是治疗恶性血液病合并IFD有效药物。应动态掌握医院及科室病原菌分布及药敏变化情况，根据药敏结果选择药物。
《97例恶性血液病合并侵袭性真菌病临床分析》来源：《现代临床医学》，作者：高陆 彭志元 任明强 伞景辉 袁钟
