药物性肝损害(drug-inducedliverinjury，DILI)是指用药过程中，因药物本身及其代谢产物或因患者特殊体质对药物发生超敏反应或耐受而导致耐受性降低所引起的肝损害，主要表现为各种急慢性肝炎，轻者可在停药后自愈，重者可危及患者性命，据统计DILI占药物不良反应的10%～15%[1-2]。白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤，也是目前公认治疗效果较好的几种恶性疾病之一，联合化疗可使白血病完全缓解率达95%以上，但化疗药物种类及剂量的改变，特别是联合强烈化疗使肝损伤等药物不良反应的发生率不断升高[3-4]。一旦发生肝损伤可影响化疗方案的执行而削弱疗效，同时严重的肝损伤可演变为肝衰竭而危及患儿性命[5]。目前对儿童急性白血病化疗药物肝损害的临床分析多以单因素分析为主，但药物性肝损害为多种因素综合作用的结果为了分析肝损害与相关因素间的关系减少各因素见的相互作用常采用多因素分析，本文开展相关研究旨在明确儿童急性白血病化疗药物性肝损害的独立性影响因素，为该病药物性肝损伤的预防及临床治疗提供参考依据。
1资料与方法
1.1一般资料
选择我院在2014年1月至2018年1月收治的206例儿童急性白血病临床病例进行回顾性分析。其中男性83例，女性72例，年龄3～12岁，平均年龄(7.16±3.02)岁，根据患儿是否出现肝损害将其分为两组，无肝损害的患儿为对照组175例，DILI患儿为观察组共31例。共纳入标准:(1)患儿均经流式细胞学免疫分型及骨髓细胞染色形态学分析确诊为急性白血病;(2)年龄在15岁及以下;(3)患儿在化疗前肝功能各项实验室指标均正常;(4)观察组患儿符合《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范治疗专家共识》中关于药物性肝损伤的诊断;(5)临床资料齐全;(6)患儿家属已获知情同意;(7)均参照CCLG-ALL2008方案对患儿进行治疗。排除标准:(1)治疗前肝功能不全的患儿;(2)合并心、肺、肾等重要脏器疾病的患儿;(3)合并其他恶性肿瘤的患儿;(4)合并自身免疫的患儿。
1.2方法
(1)资料收集:对发生DILI病例数及转归情况进行统计整理，采集两组患儿一般资料:包括性别、年龄、BMI指数、药物过敏史、感染、输血、护肝药物的使用等;(2)药物性肝损害临床分型:参照文献[6]将肝损害分为3种类型:①肝细胞损伤型:ALT超过正常值上限2倍以上(正常值0～40U/L)或R≥5;②胆汁淤积型:ALP超过正常值上限2倍以上(正常值40～160U/L)或R≥5;③混合型:ALT及ALP均超过正常值上限2倍以上，且R在2～5之间(R为ALT或ALP超过正常值的倍数比值);(3)药物性肝损害的治疗:①停用肝损害的可疑药物或调整给药方案;②要求患儿卧床休息，减少体力活动，同时加强营养、补充维生素注意保持水电解质的平衡以促进药物的排泄;③对于出现胆汁淤积型肝损害的患者根据病情给予保肝退黄药物，如:肌苷、门冬氨酸钾镁、硫普罗宁等;④对于急性肝功能衰竭的患者，主要通过维持水、电解质平衡及热量平衡以促进肝细胞再生，同时注意控制出血、纠正氨基酸代谢紊乱、预防继发性感染;(4)疗效评价标准:痊愈，临床症状体征消失，ALT、ALP等肝功能实验室指标恢复正常;好转，临床症状好转ALT、ALP等肝功能实验室指标明显下降，但未恢复正常;无效，临床症状体征无变化甚至加重，实验室指标下降不明显或继续上升。
1.3统计学方法
采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，采用卡方检验进行单因素分析，非条件Logistic回归分析进行多因素逐步回归分析，均以P<0.05认为差异具有统计学意义。
2结果
2.1患儿一般情况
本次临床分析共纳入合格患儿206例，其中药物性肝损害发生31例，发生率为15.05%。患儿药物性肝损害临床表现为:乏力18例，腹痛6例，腹泻12例，黄疸4例，肝脏增大22例，纳差13例。根据药物性肝损害分型:肝细胞型15例，胆汁淤积型6例，混合型10例。在停用肝损害药物，并进行降酶、保肝、退黄等治疗后所有患儿均痊愈。
2.2单因素分析
单因素分析结果显示，儿童急性白血病化疗药物性肝损害与BMI指数、药物过敏、心血管疾病、感染、输血及护肝药物的使用有关(P<0.05)，结果见表1。
2.3多因素分析
多因素Logistic回归分析结果显示，BMI指数、心血管疾病、感染、输血及护肝药物为儿童急性白血病化疗药物性肝损害的独立性影响因素(P<0.05)，见表2。
3讨论
肝脏是人体代谢最为活跃的器官，肝内含有数百种酶，具有多种代谢功能，是药物代谢、转化的主要脏器之一，随着各类药物的使用及新药的不断问世，导致药物性肝损害的发生率呈逐年上升之势。在美国DILI所导致的肝衰竭已成为肝移植治疗的首要原因(占56%)。随着化疗及支持疗法等治疗方法的不断完善，儿童急性白血病无病生存期明显延长，但因治疗过程中需要大量使用化疗药物，使得药物性肝损伤在儿童急性白血病患儿的发病率节节攀升[7]。调查显示抗生素及抗肿瘤药物为最常见可引起药物性肝损害的两种药物，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时对肝细胞也有较大的细胞毒性，可导致肝细胞损伤、变性、甚至可导致肝细胞坏死[8]。白血病患儿在治疗过程中不可避免地需要大量使用这两种药物，所以药物性肝损害的发生率一直居高不下，本次临床分析共纳入合格患儿206例，其中药物性肝损害发生31例，发生率为15.05%，与相关研究结果相一致[9]。对于药物性肝损害的患者应加强干预及控制病情发展，预防是避免药物性肝损害的关键，因此找到药物性肝损害的危险因素并针对性地进行预防及干预是临床一线医务工作者的重要任务。本研究通过单因素分析与多因素Logistic分析显示BMI指数、心血管疾病、感染、输血及护肝药物为儿童急性白血病化疗药物性肝损害的独立性影响因素(P<0.05)。BMI指数为临床上常用于衡量人体胖瘦程度及是否健康的一个标准，当BMI指数<18.5kg/m2时为偏瘦，18.5～24kg/m2为正常，超过24kg/m2则为超重，本研究结果提示儿童急性白血病患儿中肥胖者药物性肝损害的发生率高于体重健康的患儿，与相关研究结果相一致[10]，分析原因可能是肥胖的患儿肝脏加强了对脂类物质的代谢，而这类物质对肝脏细胞及功能也可造成一定的影响，干扰了肝脏对药物的正常代谢、分解，从而造成肝脏功能受损。心血管疾病的患儿因其心输出量或血液循环出现了异常，导致药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程延长，导致药物在肝脏内停留时间延长而增强了其对肝脏等细胞的毒性，增加了药物性肝损害的发生率。感染的患儿不可避免地需要使用大量的抗生素，前文已述抗生素是造成药物性肝损害常见的两种药物，另外感染的患儿体内释放出大量的炎症因子使肝细胞受累，再者感染还可能激活了患儿的免疫机制，导致肝细胞出现免疫损伤而增加了肝损害。输血的患儿血象低，骨髓处于抑制状态，此时需要加大化疗药物的剂量因而加重了药物性肝损害。此外本研究还发现在化疗期间同时使用护肝药物的患儿药物性肝损害的发生率降低，常规保肝药物具有保护肝细胞膜、抗炎、免疫调节、解毒的作用，部分药物还可与亲电子物质及氧自由基结合以达到清除超氧离子和自由基的目的，防止肝细胞损害的发生。一项回顾性研究发现[11]，使用不同保肝药治疗不同类型的药物性肝损伤(DILI)的效果有明显差异。对于肝细胞损伤型DILI，异甘草酸镁取得了最短的疗程和最佳的疗效。但在治疗胆汁淤积型DILI时，异甘草酸镁相比于腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱疗效较差;在胆汁淤积型DILI中，腺苷蛋氨酸在治疗疗程、药物费用及总有效率上均较其他两组药物有优势;多烯磷脂酰胆碱治疗肝细胞损伤型DILI的疗效不如异甘草酸镁，治疗胆汁淤积型DILI的疗效不如腺苷蛋氨酸，而对于混合型DILI的疗效与异甘草酸镁和腺苷蛋氨酸相似，疗程无显著性差异。同时也有研究表明[12]，无论是单用1种保肝药、2种保肝药联合或是3种保肝药联合，均不能预防减少AI方案化疗对急性髓性白血病患者的肝损伤。这可能和不同的疾病种类、年龄、样本量等因素相关。综上所述，BMI指数、心血管疾病、感染、输血及护肝药物为儿童急性白血病化疗药物性肝损害的独立性影响因素，临床上应对上述因素进行干预，以减少儿童急性白血病化疗药物性肝损害的发生。
作者：王菊平 李小芹 李永春
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