乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着综合治疗的发展，乳腺癌患者的寿命延长，而脑转移的发生率却逐渐升高，经尸检证实乳腺癌发生脑转移的几率高达34%，是仅次于肺癌的第二大易发生脑转移的恶性肿瘤。脑转移的发生提示预后不良，是治疗失败的常见原因。全脑放疗(Whole brain radiotherapy，WBRT)是脑转移治疗的标准手段，但也仅能将乳腺癌脑转移患者的中位生存期提高至4-6个月。腺癌脑转移，取得了一定的效果，现将此回顾性实验研究报道如下。
《中华内科杂志》医学期刊，创刊于1953年，为中国科协主管、中华医学会主办的内科领域高级学术期刊，重点报道内科领域领先的科研成果和临床诊疗经验,以及对内科临床有指导作用、且与内科临床密切结合的基础理论研究。以广大内科医师为主要读者对象。辟有专论、内科论坛、论著、短篇论著、病例报告、经验与教训、讲座、综述、会议纪要、继续教育园地、标准与讨论、临床病理(例)讨论等栏目。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年6月-2011年6月我科治疗的乳腺癌脑转移女性患者40例;年龄36-60岁，中位年龄48岁。病理类型：浸润性导管癌26例，浸润性小叶癌8例，未分化癌6例;仅ER阳性15例，仅PR阳性11例，两者均阳性14例，CerbB-2过表达13例。
40例患者既往均行乳腺癌根治术或改良根治术，术后乳腺放疗+全身化疗16例，内分泌治疗20例，单纯乳腺放疗4例。40例患者全身转移部位均≥2个器官。脑转移灶经核磁共振成像(MRI)证实。临床症状主要包括头痛、呕吐、运动感觉障碍或意识障碍等。两组患者一般资料经样本比较及秩和检验无显著差异，具有可比性。
1.2 治疗方法
所有入选患者采用数字随机法随机分成观察组和对照组，各20例。两组病人全脑放疗均采用水解塑料固定头部，在模拟定位机下制定设野角度，常规两野水平对穿照射，采用6MV-X线照射全脑，总量DT30GY/10F/5W，若颅内单发转移病灶者继续加量DT20Gy/10F/2W。放疗同时酌情给予甘露醇注射液静脉滴注减轻颅内压。观察组在全脑放疗的同时进行化疗，在放疗第一天用尼莫司汀2mg/kg静滴，以后隔一周用药一次，均用3个疗程;化疗过程中给予止吐、升白等对症支持治疗。
1.3 观察指标
每周期化疗前后需观察患者的头痛、恶心呕吐及口腔炎等临床症状，需进行血常规、肝肾功能、心电图等检查;，每个疗程需进行脑MRI检查，每个周期均评价不良反应。
1.4 疗效评价
所有患者同步放化疗结束后评价近期疗效，经MRI检查脑转移病灶与治疗前的MRI资料比较。根据美国临床肿瘤学会2000年公布的实体瘤疗效评价标准(RECIST)判断临床疗效【3】，分为完全缓解(CR)：病灶完全消失;部分缓解(PR)：病灶缩小50%以上;稳定(SD)：病灶缩小未达到50%或增大未超过20%;进展(PD)：病灶增大超过20%或出现新的病灶。有效率(RR)为CR+PR;疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。放射治疗毒性反应按美国RTOG的标准评定，化疗毒副反应评价参照WHO急性、亚急性毒性反应标准，分为0-Ⅳ度[4]。
1.5 统计学方法
应用SPSS13.0版统计软件分析数据，分类指标的描述以例数及百分数表示;率的比较采用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
所有患者均完成全脑放疗，观察组中CR6例，PR12例，SD1例，PD1例，有效率是95.0%;对照组中CR4例，PR6例，SD3例，PD7例，有效率是32.5%，两组有效率比较有统计学差异(X2=5.625,P<0.05)。见表1.
表1 两组病人近期疗效对比
Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups n(%)
CR PR SD PD the effective rates(CR+PR+SD)
the treated group 6 12 1 1 95.0
the control group 4 6 3 7 32.5
(X2=5.625，P<0.05)
2.2 不良反应
两组患者的不良反应主要表现为骨髓抑制及消化道症状，所有患者均有不同程度的脱发，仅有少数患者发生转氨酶的异常，经过降酶护肝静脉用药后均好转。无病人因发生严重不良反应而退出。观察组的白细胞减少和血小板减少发生率明显高于对照组(P<0.05);两组恶心呕吐及贫血的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。上述不良反应给予重组人粒细胞集落刺激因子、止吐及降颅压等对症支持治疗后均恢复正常，不影响治疗进程。见表2
表2 两组患者不良反应比较(例)
Tab.2 Comparison of toxicities between the two groups (n)
toxicities the treated group the control group
Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ % Ⅰ-Ⅱ Ⅲ-Ⅳ %
leukopenia
thrombocytopenia
anemia
nausea and vomiting
aminotransferase abnormal 6 5 55▲ 3 2 25
4 3 35▲ 3 0 15
5 1 30 5 0 25
17 5 85 16 0 80
2 0 10 0 0 0
注：与对照组比较▲(P<0.05)
3 讨论
随着乳腺癌诊疗水平的提高，乳腺癌患者的生存期较前延长，脑转移率亦随之增加。WBRT是乳腺癌脑转移患者的主要治疗手段，可以有效缓解患者的神经症状和功能，即使如此，其中位生存期也只有4-6个月【5】。所以，人们一直致力于研究如何提高放疗疗效?包括γ刀、陀螺刀、放化疗同步等等治疗手段，但效果均不满意。进一步研究才发现这与天然的血脑屏障有关。
传统观念认为大多化疗药物不能或只有少量通过血脑屏障，而进入的药物达不到有效浓度。随着对脑转移瘤的逐渐认识，研究表明，脑转移患者的血脑屏障本身已有部分已被破坏，而尼莫司汀是亚硝脲类药物，脂溶性高，具有良好的中枢神经系统穿透力，在脑脊液中的浓度较高，可使肿瘤细胞DNA发生烷基化，抑制DNA分子的合成而发挥作用。给药后迅速分布全身，进入体内可变成脂溶性物质而通过血脑屏障，脑组织分布也很好，尼莫司汀可以使肿瘤细胞集中在有丝分裂期(M期)和分裂间期(G2期)，增加了放疗的敏感性，更延长了患者的生存期，提高了患者的生活质量，魏微等采用全脑放疗加后程适形放疗联合尼莫司汀单药同步放化疗的方案治疗脑转移瘤，患者中位生存期16个月，且明显改善病人的一般状况(kps评分)。除具有高脂溶性的亚硝脲类药物外，铂类、替尼泊甙、伊立替康、替莫唑胺等化疗药物也逐渐应用于脑转移癌的治疗中，最近，Lissoni等，报道全脑放疗后脑转移瘤消退明显的患者平均淋巴细胞数显著增加，这提示其疗效与淋巴细胞数目相关。可能与激活免疫机制相关。
本研究采用全脑放疗联合尼莫司汀同步化疗治疗乳腺癌脑转移与单纯全脑放疗组比较，结果显示同步化疗的近期疗效明显优于单纯放疗组，差异有统计学意义。这可能与以下二个方面有关，一方面化疗可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性;另一方面全脑放疗可以破坏从而减低血脑屏障作用，促进化疗药物进入脑组织，加强治疗脑转移的疗效。两组不良反应主要是骨髓抑制，但给予对症支持用药后均可恢复正常。
综上所述，尼莫司汀在乳腺癌脑转移治疗中有一定的临床应用价值，值得进一步推广及研究。
参 考 文 献
[1] Bendell JC，Domchek SM，Burstein HJ，et al.Central nervous system metastases in women who receive trastuzmnab-based therapy for metastatic breast carcinoma [J].Cancer，2003，97(12):2972-2977.
[2]Mehta MP，Khuntia D.Current strategies in whole-brain radiotherapy for brain metastases[J]. Neurosurgery.2007，57(5):33-44
[3]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors[J].J Natu Cancer Inst，2000，92(3):205-216
[4]孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2007：994-995
