[摘要]为探讨复方夏天无治疗膝骨关节炎(OA)患者的疗效和安全性，本院门诊及住院部将符合纳入标准的79例膝OA患者，随机分为试验组和对照组。试验组(n=41例)服用复方夏天无1.8 g・d-1，对照组(n=38例)服用双氯芬酸钠75 mg・d-1。通过12周的治疗，患者、医生疗效评价总有效率在试验组是68.29%，63.41%，在对照组是71.05%，63.16%，2组比较无显著性差异。试验组和对照组在主要疗效指标(20 m步行痛)和次要疗效指标(关节触痛、WOMAC骨关节炎指数和健康状况调查问卷SF-36)均较治疗前明显改善(P<0.05)，但2组疗效比较无显著性差异。与药物相关的不良事件发生率在试验组为24.39%，明显低于对照组47.37%，组间比较有显著性差异(P<0.05)。对照研究发现，应用复方夏天无治疗膝OA疗效与双氯芬酸钠基本相当，但耐受性更好，具有良好的临床应用前景。
[关键词]发表论文的期刊,复方夏天无,双氯芬酸,骨关节炎,疗效,安全性
Controlled clinical study on compound Decumbent Corydalis Rhizome
and diclofenac in treatment of knee osteoarthritis
ZUO Chuan， YIN Geng， CEN Xiao-min， XIE Qi-bing*
(Department of Clinical Immunology， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China)
[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of compound Decumbent Corydalis Rhizome (DCR) in treating patients with knee osteoarthritis (OA). Totally 79 patients with knee osteoarthritis were selected from out-patient and inpatient departments of West China Hospital and randomly divided into the test group and the control group. The test group(n=41) was given Compound DCR with the dosage of 1.8 g・d-1， while the control group(n=38) was administered with diclofenac sodium with the dosage of 75 mg・d-1. After 12 weeks of treatment， the total efficacy rates based on patients/physicians evaluation for experimental and control groups were 68.29%， 63.41% and 71.05%， 63.16%， respectively， without significant difference between the two groups. Both of the two groups showed significant improvements in the main efficacy indexes (pain on walking 20 m) and minor indexes(tenderness on palpation， Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) and Short-Form Health Survey (SF-36))， but without significant difference in efficacy between them. The incidence of related adverse events was 24.39% in the test group and 47.37% in the control group， respectively， with significant differences between the two groups(P<0.05). In the controlled study， compound DCR is as efficient as diclofenac sodium but more tolerable， with a good clinical application prospect.
[Key words]compound Decumbent Corydalis Rhizome; diclofenac; osteoarthritis; efficacy; safety
doi：10.4268/cjcmm20150128
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的难治性骨关节疾患，以关节软骨破坏为主要特点。膝关节作为负重关节极易受累。OA传统治疗方法的止痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)等的长期应用可引起严重的胃肠道、心血管和肾脏损害[1-2]，某些NSAIDs药物可抑制软骨细胞增殖和软骨合成，诱导细胞凋亡，破坏软骨代谢，长期应用会加重骨关节炎[3-4]，这些均给临床应用造成局限。在此背景下，多靶点作用且安全性好的中药进入国内外学者的研究视线。本研究以中药复方夏天无治疗膝OA，并与传统治疗药物双氯芬酸钠进行对照，观察药物疗效和耐受性，以期为骨关节炎的临床治疗提供更多的选择。 1资料与方法
1.1病例选择
1.1.1纳入标准本院2012年7月―2013年10月门诊及住院病人，年龄40～75岁，按照ACR标准诊断为膝胫股OA[5]，双侧膝OA者选疼痛较重侧测试;按视觉模拟评分法VAS标准评估步行痛≥40 mm;试验前1月疼痛持续≥15 d;Kellgren-Lawrence标准[6]放射学诊断OA严重度为Ⅱ级或Ⅲ级。
1.1.2排除标准继发性OA或同时伴有髋OA;其他类型关节炎;试验前6个月内进行过关节腔内注射治疗或口服慢效治疗药物;严重心、肝、肾等重要器官病变者;各种胃肠道疾病者;妊娠或哺乳期妇女;药物过敏史;正在服用抗抑郁药和镇静药物者;其他影响治疗或评价的疾病。
1.1.3脱落标准不良事件、失访、受试者自行退出、缺乏疗效、研究者中止;脱落病例如具备至少1次的服药后疗效及不良事件记录，则作为有效病例纳入分析，反之则剔除全分析集。
1.2治疗方法
入选患者采用随机数字表法及实施分配隐藏随机分为2组，①试验组：复方夏天无(每片0.3 g ，江西天施康中药股份有限公司生产，批号12071701)0.6 g，每日3次口服;②对照组：双氯芬酸钠25 mg，每日3次口服。疗程12周。试验前1周要求患者需停用非甾体抗炎药，试验期间不能使用其他OA药物，但出现严重关节疼痛症状，可使用对乙酰氨基酚止痛，并记录用量。
总共入组93例患者，其中试验组46例，对照组47例。试验组和对照组各有5例和9例患者因各种原因退出研究，其中试验组主动退出2例，失访3例;对照组依从性差主动退出3例，因不良事件退出3例，失访3例。共有79例至少服用4周的药品，且有服药后疗效及不良事件记载，故作为有效病例进入ITT(intent to treat)人群进行疗效和安全性分析，其中试验组41例，对照组38例。
1.3疗效评价指标
1.3.1 主要疗效指标100 mm/VAS法评估20 m步行痛症状积分。
1.3.2次要疗效指标①关节触痛(VAS法);②WOMAC(western ontario and macmaster universities)骨关节炎指数[7]，分为疼痛、僵硬和功能评价3部分。结合中国人的生活标准，采用WOMAC 骨关节炎指数C(功能评价)部分，以100 mm/VAS 评价膝关节生理功能，比较其总平均分的变化;③健康状况调查问卷(SF-36)[8]。
1.3.3患者及医生对治疗反应的总体疗效评价总体疗效评价判定标准分为，①非常有效：临床症状、体征明显改善，总积分减少≥70%;②中等有效：临床症状、体征均有好转，总积分减少30%～70%;③无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，总积分减少<30%。积分改善=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。医生总体疗效评价积分改善根据患者WOMAC关节炎指数总分计算临床疗效，患者总体疗效评价积分采用VAS法评估计算。
1.4安全性评价
于治疗前及治疗后4，8，12周，检测血、尿常规和肝肾功能等，观察记录治疗中发生的所有不良事件的严重程度、持续时间、转归，与药物的关系以及所采取的相应措施。患者及医生对治疗耐受性的总体评价。
1.5统计学方法
采用SPSS 16统计软件包处理。资料用±s或%表示，以α=0.05为检验水准。计量资料比较采用t检验，t检验之前对资料进行正态分布及Levene′s Test for Equality of Variances方差齐性检验;计数资料采用χ2检验。
2结果
2.1一般资料
2组患者年龄、性别、病程在治疗前各项观察指标均无显著差别，说明2组患者具有可比性(表1)。
2.2治疗前后对主要疗效指标的评估
治疗后12周，试验组和对照组患者的20 m步行痛症状积分均较治疗前有明显改善(P<0.05);2组疗后与疗前差值比较差异无统计学意义(表2)。
2.3治疗前后对次要疗效指标的评估
2.3.1关节触痛治疗12周后，试验组和对照组患者关节触痛均较治疗前明显改善(P<0.05)。2组疗后与疗前差值比较差异无统计学意义(表2)。
2.3.2WOMAC骨关节炎指数治疗12周后，试验组和对照组患者WOMAC指数均较治疗前明显改善(P<0.05)。2组疗后与疗前差值比较差异无统计学意义(表2)。
2.3.3健康状况调查问卷SF-36治疗12周后，2组患者在躯体健康(PF)、躯体角色功能(RP)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、生命活力(VT)、社会功能(SF)、情绪角色功能(RE)、心理健康(MH)等8个维度均较治疗前明显改善(P<0.05)。2组疗后与疗前差值比较差异无统计学意义，说明2组治疗均能明显改善患者的健康状况(表3)。
2.4对乙酰氨基酚用量
治疗期间试验组与对照组服用对乙酰氨基酚的片数分别为(14.51±10.62)及(11.29±8.98)，差异无统计学意义(P=0.151)。
2.5综合疗效评价
经12周治疗后，患者总体疗效评价为中等有效和非常有效率在试验组和对照组分别为68.29%和71.05%;医生总体疗效评价2组分别为63.41%和63.16%，2组间差异无统计学意义。
2.6安全性
2.6.1不良反应治疗过程中，2组患者均无严重不良事件发生，总计不良事件发生率在试验组和对照组分别为31.71%(13例次)和60.53%(23例次);与药物相关不良反应发生率分别为24.39%(10例次)和47.37%(18例次)，试验组明显低于对照组(P=0.033)。2组不良反应均以胃肠道反应为主，包括恶心、腹胀、腹痛、嗳气、腹泻、上腹不适和烧灼感等。试验组胃肠道不良反应发生率为21.95%(9例次)，明显低于对照组44.74%(17例次)(P=0.031);试验组无肝功能异常发生者，对照组出现4例次(10.53%)肝功能异常[谷丙转氨酶(ALT)最高升至91 U・L-1]，试验组明显低于对照组(P=0.033)。所有不良反应均经对症处理在治疗结束前缓解。 2.6.2治疗耐受性综合评价患者对治疗耐受性总体评价为耐受性好或很好的比率在试验组和对照组分别为90.24%，73.68%;医生对治疗耐受性总体评价2组分别为92.68%，78.95%，2组比较差异均无统计学意义。
3讨论
骨关节炎是一种常见的、以关节软骨变性和破坏为主要病理改变的慢性关节疾病。随着世界人口老龄化，发病率逐年上升，其造成的关节疼痛和功能障碍，不仅严重影响患者生活质量，同时也带来了严重的社会问题和沉重的社会经济负担。OA发病机制不清，目前认为既是一种退行性过程，又有慢性炎症参与。关节软骨酶、自由基、细胞因子等对关节的作用以及自身免疫反应，导致软骨基质崩解，触发炎症反应，改变骨关节应力，进而引发软骨及骨的一系列病理改变，使骨关节功能丧失[9-11]。传统治疗OA的NSAIDs类药物通过抑制环氧化酶阻断花生四烯酸代谢，抑制前列腺素合成，发挥抗炎作用、改善OA症状[1-2]。但同时也削弱了前列腺素的生理保护作用，其长期应用对关节软骨代谢的影响以及新型cox-2选择性抑制剂的心血管事件增加的可能等，成为在OA高发病的中老年人群中更为突出的风险。随着近年来越来越多的循证医学证据表明[12-13]，既往的透明质酸关节腔内补充和氨基葡萄糖治疗均因利弊存疑而不作推荐，使得临床医师的研究热点转向多靶点的中药制剂上。中药有效成分具有多途径、多靶点的特点，对于发病机制复杂的OA治疗具有独特优势，已成为医学界广泛关注的OA研究的热点。
复方夏天无以夏天无为主药，佐以麝香、全蝎、三七、蕲蛇、牛膝、马钱子、羌活、川芎等33味中药[14]，具有祛风逐湿，行血止痛之效。现代药理学研究证实其所含夏天无总碱的化学成分主要有延胡索乙素、原阿片碱、毕扣扣灵、藤荷包牡丹定碱等生物碱[15]。夏天无总生物碱可以促进肾上腺糖皮质激素合成和释放，对血管通透性增高、炎性渗出、炎症介质释放及肉芽组织增生等炎症反应的多个环节具有抑制作用;还可作用于脊髓及以上高级中枢，发挥镇痛作用[16]。主要成分原阿片碱具有抗肾上腺素、解痉镇痛作用;延胡索乙素具有活血、解痉功能;普鲁托品可抑制花生四烯酸，具有抗炎作用;佐剂全蝎、麝香等有祛风除湿、温通经络的功效[17];三七可降低NF-κB及其信号通路，干预软骨基质降解过程[18];川芎可降低一氧化氮(NO)水平，改善超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA)等自由基代谢，调节基质金属蛋白酶代谢，从而调控软骨降解和合成的平衡[19]。因此，复方夏天无可多靶点抑制OA的无菌性炎症反应，从中枢和局部水平缓解疼痛肿胀等炎性症状，改善炎症关节周围组织代偿性肌肉痉挛和缺血性肌痛。同时，夏天无中的普鲁托品能显著提高肝微粒体、细胞色素P450及依赖P450的有关酶活性，而P450在机体解毒过程中起关键作用，使夏天无具有良好的护肝优势[16]。
本研究结果显示，复方夏天无治疗12周后，在主要疗效指标(20 m步行痛)和次要疗效指标(关节触痛、WOMAC骨关节炎指数和健康状况)均较治疗前明显改善，与双氯芬酸钠治疗效果相当。对不良反应的观察分析发现，与双氯芬酸钠治疗比较，复方夏天无试验组不良事件发生率明显降低，在胃肠道损害方面尤为突出，且无肝损害病例发生，可能与夏天无的护肝作用有关。
本试验因条件所限，未能实施严格的双盲对照，不能避免测量偏倚，也未能对OA患者影像学改变做治疗前后半定量对比研究，是本实验下一步拟改进和完善之处;同时，停用药物后的远期延续疗效也已列入本研究下一步的随访研究计划。
综上所述，应用复方夏天无治疗膝OA疗效与双氯芬酸钠基本相当，患者的关节症状、功能活动和生活质量均有明显改善，无严重不良反应发生，有较好的安全性和耐受性，为临床治疗OA提供了一种新选择。
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