线粒体最主要作用是供能.基质内含有与三羧酸循环所需的全部酶类,内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体.线粒体能为细胞的生命活动提供场所,是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所,有细胞"动力工厂" (power plant)之称.另外,线粒体有自身的DNA和遗传体系,但线粒体基因组的基因数量有限,因此,线粒体只是一种半自主性的细胞器，线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。
《中华航空航天医学杂志》(季刊)创刊于1990年，是中华医学会主办、中国科学技术协会主管的以航空航天医学为主要研究内容的综合性学术期刊，每季度末月出版，国内外公开发行。主要读者对象为从事航空航天医学专业的高、中级专业人员和航空航天人-机工程人员。办刊方针是坚持四项基本原则，坚持改革开放，贯彻"双百"方针，提倡实事求是，推动航空航天医学的发展，促进航空航天医学同其它生物医学专业及工程专业的交流渗透。
此外，线粒体还与活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生及细胞凋亡有关[1-3]。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱[1，4]。早在1963年，Nass等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981 年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber's遗传性视神经病(LHON) 患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性日益重视。芬兰的数据显示人群单个点突变(3243A>G)的比率为1∶6000，然而，英国资料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率为 1∶3500[5]。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。本文将从以下几个方面对mtDNA突变和相关疾病进行阐述。
1 线粒体DNA的遗传学特征
线粒体DNA是存在于线粒体内而独立于细胞核染色体的较小基因组。与核基因相比，线粒体DNA具有一些显著特征。
1.1 母系遗传
Giles等[6]通过对几个欧洲家系线粒体DNA进行了单核苷酸多态性分析时，发现 mtDNA 分子严格按照母系遗传方式进行传递。母系遗传是指只由母亲将其mtDNA分子传递给下一代，然后再通过女儿传给后代。有研究表明[7]，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。
1.2 异质性和突变负荷
核基因突变所产生的突变体分为纯合子(homozygote，等位基因都发生突变，含量为100%)和杂合子(heterozygote，等位基因中的一个发生突变，突变含量为50%)与核基因不同，线粒体基因突变发生在成千上万个 mtDNA分子上，由此而产生突变体的突变含量几乎变化于0%到100%之间。人们将细胞或组织同时拥有突变型和野生型mtDNA的状态称为异质性;将细胞或组织只拥有一种mtDNA(全部是突变型mtDNA，或野生型mtDNA)的状态称为均质性[2]。
突变负荷 (mutation load)是衡量mtDNA突变体异质性程度的重要指标，它是指发生突变mtDNA占全体mtDNA的百分比。一般情况下，mtDNA疾病的发生及其临床表型往往取决于突变负荷的指标：当人肌肉中mt-A3243G点突变突变负荷达到50%时就足以造成骨骼肌细胞的氧化损伤和肌肉组织形态学异常;另外，A3243G突变负荷的高低与疾病的严重程度呈一定的相关性。
1.3 阈值效应
当异质性mtDNA突变体的突变负荷较低时，与突变型mtDNA共存的野生型mtDNA会发挥足够的补偿作用，以维持线粒体呼吸链的功能。然而，当突变负荷超过一定范围，使得野生型mtDNA 分子的数量不足以维持呼吸链的功能时，组织或器官就会出现功能异常，这种现象称为阈值效应[2]。人体不同组织、器官对mtDNA突变的易感性存在差异，能量需求高的部位(如骨骼肌、脑、心、肾小管和内分泌腺)容易受突变影响，较低的突变负荷就能引起临床症状;能量需求低的部位(如肺、皮肤和韧带)对突变不敏感，较高的突变负荷才能导致异常的产生。
1.4 “瓶颈”和随机分配
异质性mtDNA突变体的突变负荷在不同的世代交替间变化较为明显，这种效应即为线粒体遗传的“瓶颈”。一个被广泛接受的假设是：在卵子发生早期，原始卵母细胞中的mtDNA 数量会急剧减少，从而产生''瓶颈"。然而，Cao[8]等对单个小鼠生殖细胞mtDNA的计数显示：在卵子发生的初中级阶段，原始卵母细胞中含有稳定的、适中的mtDNA拷贝数;而在初级卵母细胞的成熟阶段，mtDNA数量才会有实质性的增加。这说明“瓶颈”的产生并不是因为卵子发生早期mtDNA数量急剧减少所造成，而是由于卵母细胞经历了多次分裂使得最终分配到每个卵子中mtDNA 的有效数量较少所致。
在有丝分裂时 (包括卵子发生)，mtDNA分子被随机分配到子代细胞中。存在于卵母细胞中的mtDNA分子大约有150000个，经过卵子发生，只有一部分mtDNA 进入初级卵母细胞中，形成异质性水平相差很大的卵母细胞群;受精卵经历卵裂和胚胎发育，最后只有几个拷贝的mtDNA分子进入新生儿的组织细胞中。因此，同一母系家族成员间在疾病表型上时常会迥然不同。体细胞每经历一次有丝分裂，mtDNA分子会随着线粒体一起被随机分配到子代细胞中，所以组织中 mtDNA的突变负荷可以随着组织细胞的分裂而改变，进一步说，同一患者的疾病表型也能够随着时间的推移而表现出很大的变异性。
2 mtDNA疾病的临床特征
线粒体是真核细胞重要的细胞器，因此，mtDNA疾病影响许多组织，出现变化多端临床特征。根据临床特征mtDNA疾病可以分三组：典型综合征、可能与mtDNA紧密关联的综合征以及与常见病相关的表型。
由于缺乏蛋白保护并且没有完整的突变修复功能，mtDNA突变率非常高。线粒体基因组的高突变率不但产生了大量致病突变体，还产生了更多的序列多态性[9]。致病性mtDNA突变一般具有以下特点：1)突变位点在进化上比较保守，突变导致核苷酸或氨基酸替换，或基因编码产物的生物学功能丧失;2)突变导致的生化损伤和疾病的临床表型能够分离;3)当突变是异质性突变时，组织损伤程度与突变负荷呈正相关;4)同一突变可以从遗传上相互独立的患者中发现。
致病性的mtDNA突变通常位于编码蛋白质、tRNAS或rRNAs的基因上，并能够引起广泛的临床症状。mtDNA突变与表型之间的关系复杂，相同的突变可以引发不同 的疾病表型，例如，tRNALleu(UUR)基因上的A3243G突变既能出现在MELAS患者中，也能出现在CPEO、线粒体肌病、糖尿病伴耳聋患者中;同一疾病表型也可以由不同的突变引起，例如，MELAS可以由20多个点突变(位于编码tRNAS或呼吸链复合体蛋白亚基的线粒体基因上)引起，也可以由重组突变引起[4]。一些彼此独立的因素可以影响mtDNA疾病的临床表现，包括：突变体的异质性水平、组织分布、器官对呼吸链的依赖程度、核背景和环境因素等。由于mtDNA突变致病的分子机制还没有被完全阐明，突变与疾病表型之间的确切关系至今仍显得扑朔迷离。
从遗传学角度可以将mtDNA突变分为两大类：点突变和重组突变。
2.1 点突变
与点突变相关的人类遗传性疾病有：LHON(Leber遗传性视神经病变)、MELAS(线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作)、MERRF(肌阵挛性癫痫症和破碎红纤维病)、NARP(神经性肌无力-共济失调-色素性视网膜炎)、MILS(母系遗传Leigh氏综合征)、MIDD(母系遗传糖尿病伴耳聋)、DEAF(氨基糖苷类诱导性耳聋或非综合症性耳聋)、心肌病和肌红蛋白尿等 (http：//www.mitomap.Org)[4]。此外，mtDNA点突变还与一些代谢疾病(如高血压、糖尿病、高胆固醇血症等)和神经变性疾病 (如帕金森症、阿尔茨海默氏症等)的易感性有关。
2.1.1 LHON(Leber hereditary Optic neuropathy)
LEON是第一个被鉴定出与mtDNA点突变有关的母系遗传疾病，临床上以两侧连续急性或亚急性视力衰退为特征，主要累及青少年男性。Man等对英格兰人口进行的调查显示，每100，000天中，有11.82人携带mtDNA-LHON突变，其中至少有3.22人会因为患LHON而出现视觉衰退。这项调查提示LHON是一种常见的人类疾病。
大多数与LHON有关的点突变位于MTND基因上，其数目已经超过30余种。三种原发性mtDNA突变 G11778A、G3460A和T 1 4484C分别位于MTND4、MEND 1和MTND6基因上，由它们引起的LHON病例约占所有LHON患者的95%。LHON病原性突变体的外显率(penetrance，具有特定遗传基因的个体在一定环境下表现其遗传基因的概率)变化非常大，不同的LHON 突变有不同的外显率，即使相同突变的外显率在不同个体间也存在差异。很多因素决定了LEON的外显率，包括继发性突变位点[10]secondary mutation，在健康人中存在，但能增加疾病外显率、单倍型(haplotype)以及核基因[11]等。发表论文网站
2.1.2 MELAS(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)
MELAS是一组具有高度临床变异性和遗传异质性的mtDNA疾病，它的主要特征有：1)脑顶枕叶局灶性损害及由此引起的卒中样发作;2)乳酸性酸中毒和破碎红纤维Cragged redfiber，RRF);3)其他中枢神经表现，如痴呆、反复头痛和呕吐、癫痫发作、色素性视网膜炎和耳聋;4)一些患者有共济失调的表现;5)少数患者出现糖尿病、肠道假梗阻和心肌病;6)生化上，线粒体复合体I常有缺损，而复合体Ⅳ不易受累，出现的破碎红纤为COX(细胞色素C氧化酶)阳性[12]。
与MELAS相关的mtDNA点突变已经超过20个。人多数MELAS病例是由mt-tRNA(leuUUR)基因上的异质性突变A3243G引起;少数则是由其它mtDNA点突变(如T3271C)和大片段重组突变所致：也有一些MELAS患者的mtDNA是正常的(突变可能发生在核基因上)。
2.1.3 MERRF(myoclonic epilepsy and ragged red fibers)
MERRF是一种母系遗传的神经肌肉紊乱症，它的主要特征：1)肌阵挛、癫痫、肌无力和消瘦伴破碎红纤维;2)耳聋和痴呆;3)小脑齿状核和次级小叶出现神经元丧失与神经胶质过多症;4)一些病人躯干部有对称性脂肪增多的表现;5)生化上，线粒体复合体I常有缺损，而复合体Ⅳ不易受累，出现的破碎红纤维为 COX阴性。
大多数与MERRF有关的mtDNA突变位于tRNALYS基因上，其中A8344G点突变最为常见。有时，MERRF可以与MELAS综合征合并存在，形成MERRF/MELAS重叠综合征(MERRF/MELAS overlap syndrome)。mt-A3243G、T8356C和Gl2147A等点突变可以分别引起MERRF/MELAs 重组综合征。
2.1.4 NARP(neurogenic weakness，ataxia and retinitis pigmentosa)MILS (maternally inherited Leigh syndrome)
NARP是一种母系遗传综合征，主要特征有：1)共济失调、色素性视网膜炎和外周神经病：2)MRl检查发现NARP，病人的小脑和大脑有轻度弥漫性萎缩，严重者可出现基础神经节损害;3)肌肉活检往往检查不到破碎红纤维。MILS是Leigh氏疾病(Leigh disease)中一种与mtDNA突变有关的神经变性疾病。
NARP和MILS通常由位丁MTA6基因上一个位点的两种异质性突变8993T>G/C引起，疾病的严重程度与异质性水平由关。当突变阈值位干70%～95%之间时可以引起NAPR，当突变阈值高于90%时可以引发母系遗传Leigh氏综合征。这两种综合征还与 mtDNA上其它位点的突变有关，如9176T>C[4]。
