[摘要] 目的 探讨血清胆红素(TBil)水平与老年2型糖尿病(T2DM)颈动脉内膜中层厚度(CIMT)关系。 方法 选择2012年7月～2013年10月十堰市太和医院收治的102例老年2型糖尿病患者，根据颈动脉内膜中层厚度分为CIMT增厚组(54例)和CIMT正常组(48例)，分别测定血清TBil水平及体重指数(BMI)、血压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)等，并结合临床资料进行分析。 结果 CIMT增厚组病程显著长于CIMT正常组，LDL-C显著高于CIMT正常组，TBil显著低于CIMT正常组，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。TBil与CIMT呈负相关(r = -0.204，P < 0.05)。Logistic回归分析显示：病程、LDL-C、TBil是CIMT增厚的独立危险因素(OR = 1.121，4.753、0.743，均P < 0.05)。 结论 胆红素水平是老年T2DM患者CIMT增厚的独立危险因素，CIMT增厚患者胆红素水平降低。
[关键词] 医学影像学杂志,胆红素,2型糖尿病,颈动脉,内膜中层厚度
Association of serum bilirubin level and intima-media thickness of carotid artery in old patients with type 2 diabetes mellitus
CAI Junwei LI Xuefeng ZENG Yuqin HU Qing
Department of Endocrinology， Taihe Hospital of Shiyan City the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine， Hubei Province， Shiyan 442000， China
[Abstract] Objective To explore the relationship between the serum levels of bilirubin and intima-media thickness of carotid artery in old patients with type 2 diabetes mellitus. Methods From July 2012 to October 2013， in Taihe Hospital of Shiyan City， 102 old patients with type 2 diabetes were devided into CIMT normal group (48 cases) and CIMT thickened group (54 cases)， according to the carotid intima-media thickness(CIMT). Serum total bilirubin (TBil)， body mass index (BMI)， blood pressure， lipid profiles(TG， HDL-C， LDL-C)， fasting plasma glucose (FBG)， fasting insulin (FINS ) and HbA1c of two groups were meaured and analyzed. Results The level of TBil in CIMT thickened group was lower than that in CIMT normal group， desease course in CIMT thickened group was longer than that in CIMT normal group， LDL-C in CIMT normal group was significantly higher than those in CIMT thickened group， the differences were statistically significant (P < 0.05). The level of serum bilirubin was negatively associated with CIM (r = -0.204， P < 0.05). Logistic regression analysis showed that desease course ， LDL-C， TBil were independently correlated with CIMT (OR = 1.121， 4.753， 0.743， all P < 0.05). Conclusion The level of serum bilirubin independently and negatively associated with CIMT in old patients with type 2 diabetes mellitus.
[Key words] Bilirubin; Type 2 diabetes mellitus; Carotid artery; Intima-media thickness 胆红素(TBil)是血红素代谢重要产物，无论结合胆红素或非结合胆红素均具有抗氧化特性[1]，其可清除氧自由基，抑制脂质和脂蛋白的氧化，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的氧化[2]。近期研究表明血清胆红素水平与周围动脉粥样硬化有关，可能影响心血管事件的发生[3]。而动脉粥样硬化是2型糖尿病患者病死的主要原因，因此对2型糖尿病患者的动脉粥样硬化预测指标的筛查就显得尤为重要。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是目前预测动脉粥样硬化的重要指标[4-5]。本研究以老年2型糖尿病患者为研究对象，分析血清胆红素与颈动脉内膜中层厚度之间的关系，探讨血清胆红素是否为老年2型糖尿病患者动脉粥样硬化的相关危险因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年7月～2013年10月于十堰市太和医院内分泌科住院的2型糖尿病患者102例。按照CIMT值分为两组：CIMT增厚组(CIMT≥0.9 mm)，54例，男26例，女28例;年龄61～83岁，平均(67.7±5.0)岁;病程2.5～28年，平均(14.7±6.7)年。CIMT正常组(CIMT<0.9 mm)，48例，男22例，女26例;年龄60～78岁，平均(66.9±4.0)岁;病程2.2～23年，平均(10.3±6.3)年。所有病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并且排除了糖尿病急性并发症、感染、原发性肾病、痛风、风湿性疾病、心血管疾病、肝脏疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、营养不良、贫血;患者无慢性胰腺炎、垂体瘤、甲亢、Cushing综合征等影响血糖病史;近3个月未服用服用影响血糖药物者(不包括降糖药)，如糖皮质激素等，未服用影响血脂和胆红素代谢药物。
1.2 方法
1.2.1 人体参数测定及相关指标计算 ①测量身高、体重，计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高的平方(m2);②血压，患者测血压前至少休息15 min，取平卧位测定血压。
1.2.2 实验室检查 入选对象均于入院第2日晨抽取空腹静脉血，采用AEROST全自动生化仪，测定血清总胆红素(TBil)、谷丙转氨酶(ALT)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C。试剂盒由美国American Diagnostic Inc公司提供，测定方法严格按照说明书进行操作。
1.2.3 CIMT测定 采用GE彩色多普勒超声仪检查，探头频率7.5～10 MHz。取颈总动脉起始处至分叉处范围内内膜中层最厚位点，避开斑块，分别测定左右两侧，取两侧均值作为CIMT值。
1.3 统计学方法
采用统计软件SPSS 15.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验;TBil与CIMT相关性分析采用Spearman相关性分析;CIMT危险因素分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般临床资料及生化指标比较
两组患者年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压、FPG、FIN、HBA1c、TG、TC、HDL差异均无统计学意义(P > 0.05)，CIMT增厚组病程显著长于CIMT正常组，LDL-C显著高于CIMT正常组，TBil显著低于CIMT正常组，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。
2.2 Spearman相关性分析结果
结果显示：老年2型糖尿病患者血清胆红素水平与CIMT厚度存在负相关(r = -0.204，P < 0.05)。
2.3 Logistic回归分析结果
CIMT增厚Logistic回归分析相关因素：以有无CIMT增厚为因变量，以年龄、病程、BMI、收缩压、舒张压、FPG、HbA1c、FIN、TG、TC、HDL-C、LDL-C为自变量，进行Logisitic回归分析，结果发现，病程、TBil、LDL-C为CIMT增厚的独立危险因素。结果显示：病程：OR = 1.121，95%CI 1.031～1.219，P < 0.05;TBil：OR = 0.743，95%CI 0.581～0.950，P < 0.05;LDL-C：OR = 4.753，95%CI 1.587～14.233，P < 0.05。
3 讨论
2型糖尿病是最常见的代谢疾病，广泛分布于全世界，且发病率逐年增高。最新调查结果显示中国2型糖尿病总体发病率为11.6%，糖尿病前期发病率为50.1%[6]。研究表明2型糖尿病患者冠心病患病率较非糖尿病患者增加2～4倍，2型糖尿病患者占冠心病全因病死率的65%[7-8]。动脉粥样硬化是冠心病的主要原因，故而寻找2型糖尿病患者动脉粥样硬化的危险因素具有重要临床意义。近年胆红素与糖尿病大血管病变的关系的逐渐成为研究热点，有研究表明胆红素水平与冠心病存在负相关[9]。但血清胆红素水平是否为老年2型糖尿病的独立危险因素，目前此方面研究甚少。
研究表明胆红素具有抗氧化作用[10]。尽管动脉粥样硬化发病机制尚不完全清楚，但目前一般认为氧化应激、LDL-C氧化和高胆固醇血症诱导的DNA损伤促进了动脉粥样硬化的进展[11]。故而胆红素水平除了评估肝功能状况外，在肝功能正常情况下也可用于血管病变的预测与评估。Ishizaka等[12]的研究发现血清胆红素水平与颈动脉斑块大小相关。对于2型糖尿病患者，早期发现、干预动脉粥样硬化极为重要。本研究检测老年2型糖尿病患者血胆红素水平，结果发现在血脂(除LDL-C)、血压、血糖、HbA1c、BMI、年龄、胰岛素水平等危险因素无显著差异的情况下，CIMT增厚组患者胆红素水平低于CIMT正常组(P < 0.05)。进一步行Spearman相关性分析提示，血清胆红素水平与CIMT增厚具有相关性，说明血清胆红素水平低的患者CIMT增厚。进一步行Logistic回归分析发现，病程、LDL-C、TBil为影响CIMT的危险因素。TBil对老年2型糖尿病患者CIMT增厚的影响不应忽视，其OR值为0.743，95%CI为0.581～0.950，说明TBil水平与已被证实的病程、LDL-C一样，也是CIMT增厚的危险因素之一。 胆红素影响CIMT厚度的具体机制尚不清楚，可能与以下因素有关：①与胆红素的抗氧化效应有关。LDL-C氧化在动脉粥样硬化病程中发挥重要作用。巨噬细胞摄取氧化的LDL-C，产生氧自由基。这些氧自由基导致动脉粥样硬化进展和炎症反应。抗氧化剂可以抑制LDL-C氧化修饰，避免动脉粥样硬化发生、进展。研究表明，胆红素能够有效抑制LDL-C的氧化修饰[13]。本研究中也观察到在CIMT增厚组，TBil降低，同时LDL-C水平显著升高。②抗炎症反应可能是胆红素抑制动脉粥样硬化的另一原因。研究表明胆红素可以抑制TNF-α诱导的E-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)上调，从而抑制炎性反应[14]。
但是，胆红素与动脉粥样硬化之间的关系仍存在一些争论，有些研究者认为患者升高的血清胆红素水平并不能保护血管，高胆红素并不能阻止动脉粥样硬化发生及进展[15-17]。之所以存在这些争议可能与这些研究没有充分考虑入组患者肝功能状况有关。本研究入组患者肝功能均正常，两组患者肝功能无显著差异，结果提示胆红素为老年2型糖尿病CIMT增厚的危险因素之一。但由于本研究样本量较少，尚需大样本量进一步研究验证。
[参考文献]
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[2] O'Malley SS，Wu R，Mayne ST，et al. Smoking cessation is followed by increases in serum bilirubin，an endogenous antioxidant associated with lower risk of lung cancer and cardiovascular disease [J]. Nicotine Tob Res，2014，16(8)：1145-1149.
[3] Sahin O，Akpek M，Elcik D，et al. Bilirubin levels and the burden of coronary atherosclerosis in patients with STEMI [J]. Angiology，2013，64(3)：200-204.
[4] Bauer M，Caviezel S，Teynor A，et al. Carotid intima-media thickness as a biomarker of subclinical atherosclerosis [J]. Swiss Med Wkly，2012，142：w13705.
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[6] Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults [J]. JAMA，2013，310(9)：948-959.
