[摘要] 目的 探讨评价糖化血红蛋白(HbA1c)在糖尿病(DM)高危受试者筛查中的应用及意义。 方法 对2013年1月～2014年6月来湖北省十堰市太和医院体检或门诊筛查的DM高危人群586例口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，并测定HbA1c、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)和2 h血糖(2 h PG)，根据WHO的OGTT DM诊断标准，分为糖耐量正常组(NGT)、糖耐量受损(IGT)组、空腹血糖受损(IFG)组、IFG合并IGT组和DM组，利用ROC曲线分析HbA1c和FPG诊断DM的最佳切点，并评价诊断效果。 结果 根据ROC曲线，HbA1c诊断DM的最佳临界值为6.32%，曲线下面积(AUC)为0.914(95%CI 0.872～0.935)，灵敏度为93.3%，特异度为90.7%;FPG诊断DM的最佳临界值为6.95 mmol/L，AUC为0.906(95%CI 0.854～0.942)，灵敏度为91.8%，特异度为89.3%。HbA1c和FPG的DM诊断准确度差异无统计学意义(Z = 1.55，P > 0.05)。结论 HbA1c对DM诊断具有重要的价值，最佳切点为6.35%，这与以往的报道有一定的出入，分析原因可能与当地受试者的饮食和生活习惯有关。HbA1c对DM的诊断仍需进一步收集大样本资料，确定HbA1c对湖北省DM高危人群的诊断最佳切点、灵敏度和特异性。
[关键词] 医学核心期刊,糖化血红蛋白,糖尿病,筛查,ROC
Application and value of glycated hemoglobin for screening of diabetes mellitus
CHANG Ruijie1 ZHAO Ying1 LUO Huili2▲
1.Department of Anesthesiology， Taihe Hospital of Shiyan City， Hubei Province， Shiyan 442000， China; 2.Department of Laboratory， Shiyan Maternal and Child Health Hospital， Hubei Province， Shiyan 442000， China
[Abstract] Objective To explore and evaluate the application and value of glycated hemoglobin (HbA1c) for screening of diabetes mellitus (DM) among the high risk of DM population. Methods The 586 enrolled subjects taken physical examination or out-patient screening in Taihe Hospital of Shiyan City from January 2013 to June 2014 were received oral glucose tolerance test (OGTT) and the level of HbA1c， fast plasma glucose (FPG)， 2 h plasma glucose (2 h PG)， cholesterol (TC)， triglyceride (TG)， low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) were determined. The subjects were classified into normal glucose tolerance (NGT) group， impaired glucose tolerance (IGT) group， impaired fasting glucose group (IFG) group， IFG combined IGT group and DM group according to the OGTT results. The optimal cut-points of HbA1c and FPG in diagnosis of DM were acquired using a receiver operating characteristic curve (ROC curve) and the effect of diagnosis was evaluated. Results The optimal cut-point of HbA1c for diagnosing DM was 6.32%， with the sensitivity of 93.3%， specificity of 90.7%. The ROC curve showed that the area under the curve (AUC) of HbA1c was 0.914 (95%CI： 0.872-0.935). The optimal cut-point of FPG for diagnosing DM was 6.95 mmol/L， with the sensitivity of 91.8%， specificity of 89.2%. The ROC curve showed that the AUC of FPG was 0.906 (95%CI： 0.854-0.942). No significant difference of the accuracy of DM diagnosis was observed between HbA1c and FPG (Z = 1.55， P > 0.05). Conclusion The optimal cut-point of HbA1c for diagnosing DM is 6.32% and the value of HbA1c is important. The diet and lifestyle may be associated with the differences between this study and the previous reports. It is necessary to collect the large samples to define the optimal cut-point， sensitivity and specificity. [Key words] Glycated hemoglobin; Diabetes mellitus; Screening; ROC
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是目前临床上常见的内分泌代谢性疾病，以糖代谢紊乱为临床特征，发病率呈增长趋势。DM可增加血管疾病如冠心病、心肌梗死等疾病的发生率，威胁人类的生命健康，降低受试者的生活质量，早期的诊断和治疗对延缓疾病的进展具有重要作用[1-3]。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)是诊断糖调节受损(IGR)和DM的金标准，由于操作繁琐而不适用于大规模群体的筛查;传统的血糖检测只能反映采样时的血糖水平，且易受情绪、药物、食物的影响，具有很大的局限性[2]。美国DM协会(ADA)推荐DM的诊断标准为糖化血红蛋白(HbA1c)>6.5%[4]，HbA1c是体现血糖平均水平和DM控制情况的重要检测指标，在临床得以广泛应用，本文旨在探讨HbA1c在DM筛查中的应用，为预防DM及可能出现的并发症提供治疗决策。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集和分析于2013年1月～2014年6月来湖北省十堰市太和医院体检或门诊筛查DM的高危人群586例，其中男320例，女266例，年龄34～80岁，平均(56.2±17.8)岁。入选受试者既往均未进行任何降糖治疗，排除心力衰竭、心肌梗死、脑卒中及严重肝肾功能障碍等。所有受试者检查指标包括HbA1c、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)和2 h血糖(2 h PG)等，记录身高、体重，计算体重指数(BMI)，结果见表1。本研究经医院伦理委员会同意批准，术前向受试者及家属解释研究并均签署书面知情同意书。根据1999年WHO公布的DM诊断标准[5-6]，以OGTT为DM的诊断标准，分为以下五组：①糖耐量正常(NGT)组：FPG<6.1 mmol/L和2 h PG<7.8 mmol/L;②空腹血糖受损(IFG)组：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L和2 h PG<7.8 mmol/L;③糖耐量受损(IGT)组：FPG<6.1 mmol/L和7.8 mmol/L≤2 h PG<11.1 mmol/L;④IFG合并IGT组：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L和7.8 mmol/L≤2 h PG<11.1 mmol/L;⑤DM组：FPG≥7.0 mmol/L和(或)2 h PG≥11.1 mmol/L。五组受试者的临床资料如表1所示，各组受试者在年龄、性别和BMI方面的差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
表1 五组病例一般资料比较
注：NGT：糖耐量正常;IGT：糖耐量受损;IFG：空腹血糖受损;DM：糖尿病
1.2 方法
所有受试者于空腹12 h后清晨采集静脉血5 mL于真空采血管中，分离血清，用作FPG、TC、TG、LDL-C和HDL-C测定，采用Olympus AU640全自动生化分析仪及配套试剂测定[7]。另采集静脉血2 mI，于EDTA-K采血管中，抗凝管中轻轻摇匀，用作HbA1c测定，采用美国PRIMUS PDQ离子交换高压液相色谱分析仪测定。空腹行OGTT，口服75 g葡萄糖后2 h取静脉血测定2 h PG和HbA1c。
1.3 统计学方法
应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计量数据用均数±标准差(x±s)表示，计量数据组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验，计数资料用率(%)表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。采用工作特征(ROC)曲线获得FPG和HbA1c分别诊断DM的最佳临界值和曲线下面积(AUC)。HbA1c和FPG的DM诊断准确度采用等效性检验。
2 结果
2.1 实验室检测指标的比较
五组实验室检测指标显示，DM组的FPG、2 h PG、HbA1c和TG显著高于其他组，五组FPG和2 h PG水平依次均为NGT组 0.05)。DM组的TG水平显著高于其他组，HDL-C水平显著低于其他组，差异均有统计学意义(均P < 0.05)，说明血糖过高在一定程度上会引起血脂代谢紊乱。见表2。
2.2 HbA1c和FPG诊断DM的最佳临界值
以NGT、IGT、IFG和IFG+IGT等非DM组为对照组，绘制ROC曲线并分析，结果表明，HbA1c诊断DM的最佳临界值为6.32%，ROC AUC为0.914(95%CI：0.872～0.935)，灵敏度为93.3%，特异度为90.7%，阳性似然比为3.06，阴性似然比为0.08;FPG诊断DM的最佳临界值为6.95 mmol/L，ROC AUC为0.906(95%CI：0.854～0.942)，灵敏度为91.8%，特异度为89.3%，阳性似然比为4.78，阴性似然比为0.15。结果表明，HbA1c对DM有较高的诊断价值，等效性检验表明，HbA1c和FPG的DM诊断准确度差异无统计学意义(Z = 1.55，P > 0.05)。
3 讨论
随着经济发展和生活水平的提高，十堰市的肥胖率、高血压和DM的发生率逐渐升高，IGR是任何类型DM的前期状态，包括IFG、IGT和IFG合并IGT。单纯测定FPG容易使绝大多数的DM前期患者漏诊;OGTT灵敏度和检出率高，是诊断DM的主要检测项目，但其操作繁琐，且需要患者至少空腹8 h。HbA1c是红细胞中的血红蛋白的糖基化部分，是血液中红细胞内的血红蛋白与血糖相结合的产物，其形成过程具有连续、缓慢和不可逆的特点，其水平和形成速度主要取决于葡萄糖的浓度，葡萄糖浓度越高，HbA1c水平越高。红细胞的正常寿命约为4个月，HbA1c水平不仅可以反映受试者前4个月的平均血糖水平，而且可以体现机体糖代谢状态[8]。与单纯测定血糖水平相比，具有不受饮食、降糖药物或生活方式影响、检测方法快速、重复性好、患者依从性好的优点，是血糖水平判断、DM筛查和DM治疗的关键指标。此外，HbA1c与DM慢性并发症具有密切的关系，如DM早期肾损害、周围神经病变、体内尿酸水平的变化等等[2-3]。尽管ADA推荐DM诊断标准为HbA1c>6.5%，但是在我国没有HbA1c用于诊断、筛查DM的标准，已有的文献报道中关于DM诊断的最佳临界值相差较大[9-10]，因此，应根据当地人的饮食、生活习惯建立符合实情的最佳切点，评估其在DM筛查中的诊断价值。 尽管目前公认的DM诊断的金标准仍然是OGTT，但是在实际临床筛查中，OGTT由于其繁琐的操作而使用率低，大部分高危人群还是采用随机测定血浆葡萄糖水平的方法，其敏感性显著低于OGTT。HbA1c由于其采血时间的任意性、患者无须空腹、不受短期生活方式及饮食的影响且准确反映了过去数月的长期血糖水平等优势获得了越来越多的关注。且越来越多的证据表明，HbA1c还可以为诊断和预防DM并发症提供依据。HbA1c值存在种族差异，其诊断DM的最佳切点各不相同，如美国的最佳诊断切点为6.5%，加拿大的DM最佳诊断切点为5.9%，且敏感性和特异性也存在较大差异[11-12];国内研究表明不同省份的最佳诊断切点也不尽相同。因此，针对当地人群的生活、饮食习惯和体质进行特定的最佳诊断切点研究是非常必要的，在诊断DM的同时可以预测并发症风险。
本研究选择的人群为DM高危人群，入选标准包括有DM家族史、肥胖且BMI≥24 kg/m2，空腹血糖≥6.1 mmol/L，伴有高血压或血脂代谢紊乱等，且所有受检者均未进行DM诊断，未服用降糖药物或进行饮食控制等。结果表明，HbA1c对DM具有较高的预测价值，最佳临界值为6.32%，ROC AUC为0.914(95%CI：0.872～0.935)，灵敏度为93.3%，特异度为90.7%，这与报道的西藏高原藏族DM最佳切点6.5%、上海人群最佳切点6.3%、北京人群最佳切点6.0%等具有一定的差异[11-14]，分析原因可能与人群的活动、生活和饮食习惯有关。但是，HbA1c在某些情况下也不太适用，比如对DM前期状态受试者的诊断，仍需进行OGTT进行确诊;新诊断为DM的患者进行初步降糖治疗，血糖水平波动较大，DM患者住院期间降糖临床疗效的临床监测指标，妊娠不同阶段的血糖水平变化，仍需测定血糖水平确定治疗方案[15-19]。本文还研究了FPG诊断DM的最佳临界值为6.95 mmol/L，ROC AUC为0.906(95%CI：0.854～0.942)，等效性检验表明，HbA1c和FPG的DM诊断准确度没有显著性差异(Z = 1.55，P > 0.05)，说明临床上可用HbA1c进行DM诊断，与FPG具有类似的诊断价值和意义，为临床医生进行DM的早期诊断及诊断效率提供了新的补充方法。
综上所述，HbA1c≥6.32%可作为本地区DM诊断切点，但由于本研究样本量较小，不是流行病学调查人群，故仍需对大样本进行研究，进一步确定HbA1c对湖北省DM高危人群的诊断最佳切点和灵敏度。在临床DM筛查和治疗中，应充分发挥测定HbA1c和FPG水平的意义，具体情况具体分析，为DM诊断和治疗提供确切依据。
[参考文献]
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